两位mRNA技术开创者获诺贝尔奖，彻底改变与免疫系统相互作用的理解

   北京时间10月2日下午5点45分，2023年诺贝尔生理学或医学奖评选结果揭晓，今年的诺贝尔生理学（医学）奖授予卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·韦斯曼（Drew Weissman），以表彰他们在新冠肺炎mRNA疫苗上的贡献。诺奖委员会表示，他们发现了核苷碱基修饰（nucleoside base modifications），从而开发出有效的新冠肺炎mRNA疫苗。

                          （来源：诺奖官网）

   这两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的新冠肺炎大流行期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。通过他们的突破性发现，从根本上改变了我们对信使核糖核酸如何与免疫系统相互作用的理解，在现代人类健康面临的最大威胁中，获奖者为疫苗开发的空前速度做出了贡献。

   接种疫苗可以对特定病原体形成免疫反应，让身体在以后接触疾病的情况下，在对抗疾病的斗争中处于领先地位。基于杀死或减弱的病毒疫苗早已问世，脊髓灰质炎、麻疹和黄热病的疫苗就是例证。凭借近几十年来分子生物学的进步，人们已经开发出了基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗。病毒遗传密码的部分内容通常是针对病毒表面蛋白质的编码，可以被用来制造能刺激病毒阻断抗体形成的蛋白质。例如，针对乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒的疫苗。病毒遗传密码的一部分可以转移到无害的载体病毒也就是“载体”，这种方法已经用于埃博拉病毒的疫苗中。当注射载体疫苗时，选定的病毒蛋白会在我们的细胞中产生，从而刺激针对靶向病毒的免疫反应。生产基于全病毒、蛋白质和载体的疫苗需要大规模的细胞培养。这种资源密集型的过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和流行病的可能性。

   因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但事实证明这具有挑战性。在我们的细胞中，DNA中编码的遗传信息被转移到信使核糖核酸（mRNA）中，信使核糖核酸被用作蛋白质生产的模板。

   在20世纪80年代，人们引入了在没有细胞培养的情况下产生信使核糖核酸的有效方法，称为体外转录。这一决定性的步骤加速了分子生物学在数个领域的应用发展。将信使核糖核酸技术用于疫苗和治疗目的的想法也随之开始，但障碍仍然存在。体外转录的信使核糖核酸被认为是不稳定的，不仅难以递送，而且需要开发复杂的载体脂质系统来包裹信使核糖核酸。此外，体外产生的信使核糖核酸会引起炎症反应。因此，开发用于临床目的的信使核糖核酸技术的热情最初很有限。但是，这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家卡塔琳·卡里科，她致力于开发使用信使核糖核酸进行治疗的方法。

        20世纪90年代初，当她还是宾夕法尼亚大学的助理教授时，尽管在说服研究资助者相信她的项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然坚持自己的愿景，将信使核糖核酸作为一种治疗手段。

   卡里科在宾大的一位新同事是免疫学家德鲁·韦斯曼，他对树突细胞很感兴趣，而树突细胞在免疫监测和激活疫苗诱导的免疫反应中具有重要功能。在新想法的推动下，两人很快开始了富有成效的合作，他们重点关注不同类型的RNA如何与免疫系统相互作用。卡里科和韦斯曼注意到，树突状细胞在体外将转录的信使核糖核酸识别为外来物质，从而导致树突细胞的激活和炎症信号分子的释放。他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外来的，而哺乳动物细胞的mRNA却没有产生同样的反应。卡里科和韦斯曼意识到，一些关键特性必须区分不同类型的信使核糖核酸。RNA包含四个碱基，缩写为A、U、G和C，对应于DNA中的A、T、G和C，即遗传密码的字母。卡里科和韦斯曼知道哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的mRNA则不然。他们想知道体外转录的RNA中没有改变的碱基是否可以解释这种不必要的炎症反应。为了研究这一点，他们生成了不同的信使核糖核酸变体，每个变体的碱基都有独特的化学变化，并将其传递给树突细胞。实验结果是惊人的：当信使核糖核酸中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。这意味着人类对细胞如何识别和响应不同形式的信使核糖核酸的理解发生了范式变化。卡里科和韦斯曼立即明白，他们的发现对使用信使核糖核酸作为治疗方法具有深远意义。这些开创性的论文发表于2005年，比新冠肺炎大流行早了15年。在2008年和2010年发表的进一步论文中，卡里科和韦斯曼表明，与未修饰的mRNA相比，通过碱基修饰产生的mRNA的递送显著增加了蛋白质产量。这种影响是由于一种调节蛋白质生产的酶的活性降低。卡里科和韦斯曼发现碱基修饰既能减少炎症反应，又能增加蛋白质产量，从而消除了信使核糖核酸临床应用的关键障碍。

   随后，人们对信使核糖核酸技术的兴趣开始升温，2010年，几家公司正在开发这种方法。开展了针对寨卡病毒和MERS-CoV的疫苗接种工作；后者与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型密切相关。

新冠肺炎大流行爆发后，两种编码SARS-CoV-2表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度研发出来。据报道，这两种疫苗的保护作用约为95%，早在2020年12月就获得批准。信使核糖核酸疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，为将新平台用于其他传染病疫苗铺平了道路。

   未来，这项技术还可能用于输送治疗性蛋白质和治疗某些癌症类型。基于不同方法的其他几种针对SARS-CoV-2的疫苗也迅速推出，全球共接种了130多亿剂新冠肺炎疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，预防了更多人患上更加严重的疾病，使社会得以开放并恢复正常。通过他们对信使核糖核酸碱基修饰重要性的基本发现，面对我们这个时代最大的健康危机之一，今年的诺贝尔奖获得者为这一变革性发展做出了重要贡献。

卡塔林·卡里科：潜心研究RNA几十年之久

        卡里科是匈牙利生物化学家，专攻RNA介导机制。早年，在匈牙利塞格德大学获得博士学位后，卡里科继续在匈牙利生物研究中心进行博士后研究。但在1985年，她离开匈牙利前往美国。

       1985年至1989年，在一组艾滋病患者和慢性疲劳综合征患者接受的双重滞留RNA（dsRNA）治疗临床试验工作中，卡里科也有所参与。当时，这样的研究被认为很有开创性，因为尽管人们对于干扰素的抗病毒作用已经有所了解，但对于干扰素诱导的分子机制尚不清楚。

       1990年，她成为美国宾夕法尼亚大学医学院的研究助理教授，她在第一份科研基金申请中提议，将mRNA用于基因疗法。从那时起，她的主要研究兴趣一直是基于mRNA的疗法。她的研究促成了由体外转录mRNA产生蛋白质的疗法。

        2006至2013年间，她联合创立了RNARx公司并担任CEO一职。不久之后，宾夕法尼亚大学将知识产权许可证卖给了加里·达尔（Gary Dahl），他是一家实验室供应公司的负责人，这家公司便是后来的Cellscript公司。几周后，Moderna公司的风险投资公司Flagship Pioneering联系了她，也希望获得这项专利的许可，但卡里科只回答了 “我们没有”。

        2013年初，当卡里科听到Moderna公司与阿斯利康公司达成2.4亿美元的开发VEGF mRNA交易时，她意识到自己在mRNA方面的研究经验，将不会被应用在宾夕法尼亚大学。于是，她答应出任BioNTech制药公司的副总裁的邀请，日后该技术被授权给BioNTech和Moderna进行COVID-19疫苗的研发。

        2020年，由BioNTech公司开发、并由辉瑞公司生产的瑞辉疫苗，以及Moderna公司生产的新冠疫苗都使用了卡里科和合作者共同开发的技术。卡里科的研究成果是BioNTech公司研发生产疫苗抗原的免疫细胞的基础。

德鲁·韦斯曼：曾和卡里科共同创立RNARx公司

   德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的医学教授，因对RNA生物学作出巨大贡献而闻名。他的研究成果在mRNA疫苗的开发中起到重要作用，这些mRNA疫苗中最著名的是由BioNTech公司和辉瑞公司共同开发的辉瑞新冠疫苗、以及由Moderna公司开发的新冠疫苗。

       1981年，韦斯曼获得美国布兰迪斯大学学士学位，主修方向是生物化学和酶学。之后，他在美国波士顿大学进行免疫学和微生物学的学习和研究工作，并于1987年获得博士学位。

       1997年，韦斯曼入职宾夕法尼亚大学，并创立了专门研究RNA和先天免疫系统生物学的实验室，他和卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）的结识也正是在这里。在韦斯曼与卡里科合作之后，他们要攻克的主要问题是，RNA作为疫苗会引起的免疫过度和炎症等不良反应。

       2005年，他们共同发表了一项里程碑式的论文，通过修饰RNA上的核苷组件来对RNA进行修改，借此“欺骗”机体对mRNA的响应，从而阻止免疫反应的发生。这一突破为RNA的使用奠定了基础。他们共同申请专利，并公布了把RNA作为可行疗法时所需的修改这一发现。

       2006年，他和卡里科共同创立RNARx公司，旨在开发新型RNA疗法。日后，他们又共同开发了修饰mRNA的技术，该技术已获得专利，并且是目前在全球广泛使用的mRNA新冠疫苗的关键组成部分。

之后，Cellscript公司的创始人兼CEO加里·达尔（Gary Dahl）获得了专利使用权，后续又将这项专利的使用权授权给Moderna公司和BioNTech公司，这两家公司分别开发生产了各自的mRNA疫苗。此外，韦斯曼还与泰国朱拉隆功大学的科学家合作，试图为该国和邻近的低收入国家开发和提供新冠疫苗。